脈絡(luò)膜黑色素瘤作為成年人眼內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤，其目前的臨床診療現(xiàn)狀面臨多方面的挑戰(zhàn)。主要的一線治療方案包括手術(shù)切除術(shù)、放射治療和眼球摘除術(shù)。然而，由于眼球生理解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，外科手術(shù)治療在徹底清除眼底腫瘤組織方面存在極大困難，尤其是對于中晚期腫瘤。當(dāng)前廣泛應(yīng)用的放射治療雖然能夠部分緩解癥狀，但卻難以完全清除腫瘤組織，且對正常眼部組織造成潛在損傷，對人體健康和視覺功能造成嚴重影響。
腫瘤遠處轉(zhuǎn)移是葡萄膜黑色素瘤患者死亡的主要原因之一。然而，現(xiàn)有的局部和全身治療方法的療效受限，臨床發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移后患者的死亡率高達92%，總生存期僅為3-16個月。這凸顯了徹底清除殘余腫瘤組織的迫切需求，以解決治療原位腫瘤、抑制腫瘤復(fù)發(fā)和提高患者存活率的瓶頸挑戰(zhàn)。因此，對于脈絡(luò)膜黑色素瘤的有效療法的開發(fā)顯得尤為緊迫。解決這一挑戰(zhàn)將為患者提供更有效的治療選擇，改善其生存率和生活質(zhì)量。
圖1：超聲響應(yīng)復(fù)合納米材料GA-Fe(III)@BSA@PTX（FeP NPs）用于治療原位脈絡(luò)膜黑色素瘤及腫瘤遠處轉(zhuǎn)移
為此，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院周民教授，浙江大學(xué)眼科醫(yī)院葉娟教授在國際知名期刊 Biomaterials 在線發(fā)表題為 “Ultrasound-Enhanced Nano catalyst with Ferroptosis-Apoptosis Combined Anticancer Strategy for Metastatic Uveal Melanoma”的研究論文。該課題報道了：利用沒食子酸-Fe和紫杉醇構(gòu)建的FeP NPs，強化了超聲聯(lián)合作用下誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡聯(lián)合凋亡的作用，為腫瘤治療提供了創(chuàng)新性的路徑。作者以牛血清白蛋白(BSA)為穩(wěn)定劑，沒食子酸(gallic acid, GA)為還原劑合成了超小鐵納米簇，結(jié)合紫杉醇(PTX)疏水作用，將其與多酚鐵離子納米粒GA-Fe(III)@BSA(Fe NPs)蛋白自組裝，形成200 nm左右GA- Fe(III)@BSA@PTX NPs(FeP NPs)復(fù)合納米顆粒（圖2）。在構(gòu)建的復(fù)合納米系統(tǒng)中，鐵離子能誘導(dǎo) ROS 的產(chǎn)生，協(xié)同超聲增效后 Fe NPs + US 可不斷催化·OH 的生成，誘導(dǎo)治療細胞發(fā)生氧化應(yīng)激級聯(lián)反應(yīng)，而 GSH的消耗、鐵元素的蓄積及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的增強，主動觸發(fā)腫瘤細胞內(nèi)鐵死亡反應(yīng)的發(fā)生。PTX 通過誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡，進一步加速腫瘤細胞的死亡進程。利用以上特性，F(xiàn)eP NPs能夠在體內(nèi)有效抑制原位脈絡(luò)膜黑色素瘤的生長侵襲（圖3）。
圖2 ：FeP NPs的結(jié)構(gòu)，組成及形態(tài)表征
在體外驗證的基礎(chǔ)上，通過建立B16F10-Luc 原位眼內(nèi)荷瘤小鼠模型進行驗證，構(gòu)建的復(fù)合納米材料能夠在體內(nèi)抑制眼內(nèi)腫瘤生長的同時降低腫瘤的頸部淋巴結(jié)侵襲與肺部轉(zhuǎn)移，且材料具有優(yōu)良的生物安全性，這使得進一步開展其臨床抗脈絡(luò)膜黑色素瘤治療的研究充滿了希望。
圖3 ：FeP NPs體內(nèi)抑制原位腫瘤的療效
浙江大學(xué)眼科醫(yī)院研究助理王清雅和浙江大學(xué)博士生何健為本文的第一作者與共同第一作者，浙江大學(xué)周民教授和葉娟教授為該文章的通訊作者。上述研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省重點研發(fā)計劃項目基金、創(chuàng)新研究院醫(yī)藥轉(zhuǎn)化項等基金項目的大力支持。
周民教授是浙江大學(xué)長聘教授，教育部惡性腫瘤預(yù)警與干預(yù)重點實驗室副主任，國家WR領(lǐng)軍人才。團隊近年來針對細菌性角膜炎，眼內(nèi)炎等眼科耐藥細菌感染疾病，難治性真菌性角膜炎，以及耐藥菌感染性疾病，設(shè)計了多種新型抗菌劑與策略，特別是自主研發(fā)的銅源眼用納米凝膠抗菌手段，已經(jīng)開展相關(guān)臨床試驗，并且取得了滿意的臨床抗菌治療效果（Biomaterials, 2024; Nano Today 2023; ACS Nano 2023; Adv. Mater. 2022; ACS Nano 2022; Nano Today 2022; ACS Appl. Mater. Interfaces 2022; ACS Nano 2021; Bioact. Mater. 2021; Biomaterials 2021; ACS Nano 2020; Theranostics 2020; Appl. Mater. Interfaces 2019; Appl. Mater. Interfaces 2018）。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2023.122458
通訊作者：周民
研究員，博士生導(dǎo)師
近年來在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、生物材料及納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，主要圍繞“生物材料和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”在癌癥及感染性疾病診斷及治療等方向，致力于新型多功能生物材料及小分子藥物臨床轉(zhuǎn)化研究。設(shè)計、制備具有較好臨床轉(zhuǎn)化前景的醫(yī)用材料，并在包括獼猴等大動物水平的多尺度動物模型水平探索其臨床轉(zhuǎn)化可行性。相關(guān)研究成果已在在綜合類雜志包括Nat. Commun., Sci. Adv., Adv. Sci.；臨床醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域雜志Radiology、J. Nucl. Med.；化學(xué)及生物材料類雜志期刊Nano Today, Adv. Funct. Mater., J. Am. Chem. Soc., ACS Nano, Acc. Chem. Res., Biomaterials等雜志上累計發(fā)表100余篇SCI論文。論文總引用大于5000次，單篇他引大于200次論文5篇，單篇最高他引大于600次。近五年以主通訊作者發(fā)表論文30余篇，其中影響因子大于10的論文28篇，包括12篇封面論文。作為課題負責(zé)人獲得國家重點研發(fā)計劃項目、中央軍委科技委創(chuàng)新項目、國家自然科學(xué)基金項目等十余項基金支持。2017、2018連續(xù)兩年獲得“浙江大學(xué)十大年度學(xué)術(shù)進展提名獎”，并多次被浙江大學(xué)主頁頭版頭條報道?？蒲谐晒艿缴鐣辖鐝V泛關(guān)注，多次被新華社、人民網(wǎng)、科技日報、光明網(wǎng)、浙江日報、浙江衛(wèi)視等新聞媒體做專題報道。轉(zhuǎn)化項目獲得中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新大賽-醫(yī)院聯(lián)賽總決賽“三等獎、浙江省衛(wèi)生健康科技成果創(chuàng)新大賽”銀獎等多個獎項。其中回國后自主研發(fā)的“銅源眼用凝膠”項目已通過批準，正在開展臨床試驗。
通訊作者：葉娟
教授，博士生導(dǎo)師
浙江大學(xué)求是特聘教授，國家“萬人計劃”領(lǐng)軍人才，科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，教育部新世紀優(yōu)秀人才。浙江省眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，浙江大學(xué)眼科研究所副所長，浙大二院眼科中心副主任、浙江大學(xué)眼科醫(yī)院副院長?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會委員、中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼整形及眼眶病學(xué)組副組長，中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會專家會員，中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會委員、亞太眼整形外科學(xué)會（APSOPRS）終身會員，浙江省醫(yī)學(xué)會常委、副秘書長，浙江省醫(yī)學(xué)會眼科分會主任委員。
第一作者：王清雅
浙江大學(xué)眼科醫(yī)院，助理研究員
第一作者：何健
浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，博士研究生
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心 浙江大學(xué)眼科醫(yī)院